Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera należy do grupy chorób neurodegeneracyjnych prowadzących do otępienia [1,2,3]. Jest nieuleczalna i stanowi bardzo duży problem społeczny przede wszystkim ze względu na wysokie koszty opieki nad osobami chorymi [4]. Jest najczęstszą przyczyną otępienia w populacji osób starszych [3,5].

Epidemiologia 

Częstość występowania choroby rośnie wraz z wiekiem i dotyka ona nawet 30% osób powyżej 80 roku życia [6,7]. Ponadto, sugeruje się, że częstość występowania choroby znacznie wzrośnie w następnych latach wraz z nieustannym starzeniem się społeczeństwa [8]. Rzadko dochodzi do pojawienia się pierwszych objawów otępienia u osób poniżej 65 roku życia [6]. Taki stan określa się wówczas mianem choroby Alzheimera o wczesnym początku i z reguły cechuje go złe rokowanie. Wśród chorych w niewielkim stopniu przeważają kobiety, jednak wystąpienie Alzheimera u mężczyzn zwykle wiąże się z szybszym postępowaniem procesu i cięższym przebiegiem choroby [9].

Wystąpienie choroby otępiennej u bliskiego członka rodziny znacząco podnosi ryzyko zachorowania na Alzheimera. Wykazano również szereg innych czynników zwiększających prawdopodobieństwo rozwinięcia otępienia alzheimerowskiego, a wśród nich wymienia się przede wszystkim cukrzycę, otyłość, nadciśnienie tętnicze, brak aktywności fizycznej, wcześniejsze urazy głowy czy depresję [7,10]. Mimo to, wiek pozostaje zdecydowanie najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby [2,6,7].

Genetyka 

Postać rodzinna choroby Alzheimera stanowi do 5% wszystkich przypadków [2]. Większość z nich dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący i daje objawy jeszcze przed 65 rokiem życia [6]. Kumulujący się w mózgu β-amyloid jest składającym się z kilkudziesięciu aminokwasów peptydem wchodzącym prawidłowo w skład większego białka – prekursora amyloidu β (β-APP) [11, 12, 13]. Gen odpowiedzialny za kodowanie tego białka zlokalizowany jest na 21. chromosomie [14]. Jeśli występują w nim mutacje, określa się go mianem genu sprawczego [1]. β-APP jest dzielony na mniejsze fragmenty przez enzymy zwane sekretazami. α-sekretazy rozcinają białko w taki sposób, że uniemożliwiają wytworzenie szkodliwego β-amyloidu. Produktowi ich działania przypisuje się właściwości antyapoptotyczne i neuroprotekcyjne. Uczestniczą tym samym w procesach uczenia się. Część prekursora amyloidu β zostaje poddana działaniu β-sekretaz. Na drodze ich działania powstaje gromadzący się w tkance mózgowej nierozpuszczalny β-amyloid o neurodegeneracyjnym potencjale. W procesie tym uczestniczą również enzymy z grupy γ-sekretaz [15, 16].

Innymi białkami odgrywającymi niezwykle istotną rolę w gromadzeniu się złogów amyloidu są preseniliny, głównie presenilina 1 2. Mutacje w kodujących je genach zlokalizowanych odpowiednio na 14 i 1 chromosomie zazwyczaj objawiają się wystąpieniem otępienia o wczesnym początku i podobnie jak w przypadku sekretaz nazywany je genami sprawczymi [1,16].

Nieco inaczej sytuacja wygląda w przypadku genu kodującego apolipoproteinę E (ApoE), który należy do genów ryzyka. Osoby, które odziedziczyły po jednym z rodziców allel ε4 genu mają wyższe ryzyko rozwinięcia choroby Alzheimera w przyszłości [17]. Ryzyko zachorowania nie jest jednak u nich stuprocentowe, a jedynie podwyższone w stosunku do ryzyka populacyjnego. Stąd, zarówno osoba posiadająca, jak i nieposiadająca tego wariantu genu może zachorować. Mutacje w genie APOE obserwuje się u dużej liczby pacjentów ze sporadyczną postacią choroby Alzheimera, przy czym sugeruje się udział wielu innych genów i czynników pozagenowych w ostatecznym rozwinięciu się objawów otępienia [18].

Patofizjologia 

Dokładna przyczyna choroby nie została w pełni ustalona i do dziś istnieje wiele teorii próbujących wytłumaczyć, co jest bezpośrednią przyczyną niszczenia neuronów [1]. Jedna z najważniejszych hipotez sugeruje pozakomórkowe odkładanie się nierozpuszczalnej postaci wspomnianego wcześniej białka zwanego β-amyloidem (hipoteza kaskady amyloidowej).[12,14]. Uszkadza on komórki nerwowe prowadząc ostatecznie do ich śmierci i zastępowania przez astro-glej i mikroglej [1,12]. Złogi amyloidu otoczone zbiorowiskami poszerzonych wypustek neuronów tworzą tzw. blaszki starcze, a występujące samodzielnie – blaszki dyfuzyjne. Proces kumulacji amyloidu rozpoczyna się typowo w obrębie układu limbicznego i przyśrodkowej części płata skroniowego, a następnie blaszki zajmują coraz większe obszary tkanki mózgowej (płaty czołowe, ciemieniowe) prowadząc do uogólnienia choroby, nasilenia istniejących i pojawienia się nowych objawów [23]. Kora ruchowa i czuciowa zazwyczaj pozostają nienaruszone i zajmowane dopiero w schyłkowym etapie choroby Alzheimera [24].

W mózgu części pacjentów odkłada się i wiąże z mikrotubulami hiperfosforylowane białko tau (mówimy wówczas o zwyrodnieniu włókienkowym Alzheimera) [1,12]. Powstające w ten sposób struktury określa się mianem splotów neurofibrylarnych [23]. Najczęściej zlokalizowane są w obrębie komórek piramidowych hipokampa, ciałach migdałowatych, części podstawnej kresomózgowia i jądrach szwu [23]. Gromadzenie się białka tau pozostaje niespecyficzne dla choroby Alzheimera, gdyż występuje w przebiegu wielu innych chorób z grupy tauopatii [25].

Pojawianie się blaszek starczych i splotów neurofibrylarnych wynika z naturalnych przemian zachodzących wraz ze starzeniem się mózgu. Podczas rozpoznawania choroby Alzheimera bierze się pod uwagę liczbę blaszek w różnych okolicach tkanki mózgowej, a następnie koryguje w zależności od wieku pacjenta [26].

Bardzo ważna jest również hipoteza próbującą wyjaśnić powstawanie zaburzeń cholinergicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera. Zakłada ona obniżoną aktywność acetylotransferazy cholinowej w neuronach cholinergicznych, efektem czego jest utrzymujące się stale obniżone stężenie neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina czy serotonina. Na tej teorii bazują współczesne metody leczenia. Stosowane metody terapii działają w sposób objawowy, a ich skuteczność w leczeniu choroby Alzheimera jest raczej wątpliwa, stąd teoria cholinergiczna budzi pewne kontrowersje i wielu naukowców ją podważa [27,28].

Istnieje także szereg innych hipotez upatrujących wpływ niewłaściwej diety, nadmiernej lub zbyt niskiej masy ciała, podwyższonego stężenia homocysteiny lub obniżonego stężenia witaminy B12 w powstawaniu choroby Alzheimera [21,29]. Czynniki te przyczyniają się m.in. do pogorszenia stanu naczyń mózgowych. Aktywność fizyczna wykazuje działanie protekcyjne [30].

W ostatnim czasie dużą uwagę poświęca się również zanieczyszczeniu powietrza jako potencjalnemu czynnikowi ryzyka. W przypadku choroby Alzheimera wyraźną korelację zaobserwowano pomiędzy narażeniem na wysokie poziomy pyłów PM2,5 w powietrzu a znacznie szybszym rozwojem zmian w mózgu [31]. Potwierdzenie tej teorii wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań. 

Rozpoznanie 

Rozpoznanie choroby Alzheimera stawia się na podstawie wykluczenia innych przyczyn otępienia uzupełnionych historią choroby, wywiadem zebranym od rodziny pacjenta, badaniami neuropsychologicznymi (MMSE) i neuroobrazowymi [11,32]. Definitywne rozpoznanie choroby Alzheimera jest możliwe jedynie w badaniu histopatologicznym wycinków pobranych z tkanki mózgowej (ostateczna diagnoza choroby Alzheimera). Obecnie obowiązujące kryteria w stawianiu rozpoznania prawdopodobnej choroby Alzheimera to kryteria stworzone przez National Institute on Aging and Alzheimer’s Association [32]. W uproszczeniu zakładają one m.in. skryty początek objawów w ciągu kilku miesięcy lub lat, pogarszanie czynności w danych z wywiadu, wykluczenie jednostek chorobowych takich jak otępienie z ciałami Lewy’ego, zwyrodnienie czołowo-skroniowe, choroba naczyń mózgowych, a także innych aktywnych układowych chorób neurologicznych lub nieneurologicznych [2]. Jeszcze większą pewność prawdopodobnego rozpoznania daje potwierdzenie mutacji w genach kodujących prekursor amyloidu oraz presenilinę 1 i 2 [14,16].

Obraz kliniczny 

Chorobę Alzheimera cechuje przede wszystkim postępujący charakter zmian [3]. U większości pacjentów przebieg choroby jest bardzo zbliżony, choć poszczególne etapy mogą różnić się od siebie czasem trwania i stopniem nasilenia objawów. Skala Ogólnej Deterioracji (GDS) wyróżnia siedem takich faz [33]:

1 etap: brak zaburzeń pamięci 

2 etap: poczucie trudności w przypominaniu sobie słów, imion znajomych, gubienie przedmiotów 

3 etap:  łagodne zaburzenia poznawcze (MCI)

4 etap: wczesna faza choroby (trudności w wykonywaniu złożonych zadań np. płacenie rachunków)

5 etap: średniozaawansowana faza choroby (trudności w ubieraniu się stosownie do okazji, zapominanie własnego adresu, kłopoty w określeniu daty) 

6 etap: zaawansowana faza choroby (konieczność pomocy w ubieraniu, myciu się, zaburzenia o charakterze urojeniowym, zmiany zachowania, nie rozpoznawanie siebie w lustrze przez chorego)

7 etap: końcowy etap choroby (utrata możliwości poruszania się i mowy, brak kontaktu z otoczeniem, wymagana jest całodobowa opieka nad chorym)

W większości przypadków wstęp do pełnoobjawowej choroby stanowią tzw. łagodne zaburzenia poznawcze (MCI) [33]. Pacjenci przez wiele lat wykazują pewne nieprawidłowości w pamięci świeżej (zapominają pojedyncze fakty, imiona, powtarzają się w rozmowie). Często takie „wolniejsze myślenie” przypisuje się mylnie zmianom zachodzącym wraz z wiekiem. Pojawiające się objawy nie spełniają początkowo kryteriów otępienia definiowanego jako zaburzenie w obrębie dwóch lub więcej domen poznawczych. Osoba z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi zazwyczaj po chwili zastanowienia i skoncentrowaniu uwagi jest w stanie odtworzyć zapomnianą informację. Łagodne zaburzenia poznawcze mogą, ale nie muszą przejść w chorobę Alzheimera w przyszłości [3,34].

We wczesnej fazie choroby najsilniej wyrażone są zaburzenia wszystkich czynności związanych z zapamiętywaniem, uczeniem się. Pacjent powtarza się w rozmowie, powiela pewne czynności, może skarżyć się na obniżenie nastroju. Ten etap trwa zwykle kilka lat. Istniejące objawy stopniowo ulegają nasileniu i zaczynają dołączać do nich kolejne. W umiarkowanej fazie choroby pojawiają się urojenia, omamy wzrokowe, zmiany zachowania. Chory staje się podejrzliwy, niekiedy również agresywny, bezcelowo porusza się po mieszkaniu, ma zaburzony rytm dobowy [7,35]. W zaawansowanej fazie choroby pacjent może mieć problem z wykonywaniem takich czynności jak mycie, ubieranie się, a jego mowa staje się wraz z upływem czasu coraz bardziej uboga [27,36,37].

W końcowym etapie pojawiają się również objawy neurologiczne w zakresie funkcji ruchowych, w tym przede wszystkim trudności w poruszaniu się, które ostatecznie powodują, że pacjent całe dnie spędza w łóżku. Zaburzenia napięcia mięśniowego przyczyniają się do nietrzymania moczu i stolca. Nieco rzadziej objawom tym towarzyszą napady padaczkowe [2]. U pacjentów w schyłkowej fazie choroby dochodzi do gwałtownego pogorszenia kontaktu z otoczeniem i obniżenia odporności. Jest to przyczyną częstych infekcji, głównie obejmujących układ moczowy i oddechowy. Stanowią one poważne zagrożenie dla życia chorego, gdyż znaczna większość pacjentów z chorobą Alzheimera umiera nie na skutek objawów związanych bezpośrednio z otępieniem (wychłodzenie organizmu, złamanie szyjki kości udowej), a właśnie z powodu zapalenia płuc czy zakażeń układu moczowego [38,39].

Diagnostyka obrazowa 

Dotychczas żadna z technik neuroobrazowania nie jest wystarczająca do postawienia pełnej diagnozy choroby Alzheimera. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny są jednak często wykonywanymi badaniami podczas wstępnej diagnostyki przyczyn otępienia, gdyż pozwalają wykluczyć zmiany organiczne lub naczyniowe, takie jak guzy, krwawienia, urazy [40]. W wielu przypadkach udaje się także określić stopień zaawansowania choroby Alzheimera. Diagnostyka obrazowa wydaje się pomocnym narzędziem w monitorowaniu progresji i ocenie odpowiedzi na leczenie farmakologiczne [41].

Najbardziej przyszłościowe i obiecujące uznawane są nowoczesne techniki rezonansu magnetycznego pozwalające precyzyjnie określić stopień nasilenia zmian w obrębie poszczególnych struktur mózgowych, nawet tych o niewielkich rozmiarach. Najbardziej wyraźnymi objawami są najczęściej zanik przyśrodkowej części płata skroniowego i atrofia ciemieniowa, niekiedy z kompensacyjnym poszerzeniem układu komorowego [40]. W ocenie atrofii wykorzystuje się wiele skal wizualnych np. skala MTA lub Koedam [42]. Obserwacja zmian w obrębie niewielkich rozmiarów hipokampa czy kory śródwęchowej odgrywających istotną rolę w procesie zapamiętywania jest obecnie możliwa dzięki technikom wolumetrycznym w rezonansie magnetycznym. Za najbardziej precyzyjne uznaje się wykorzystanie automatycznego sumowania pomiarów planimetrycznych wybranych obszarów zainteresowania (ROI). Jest to jednak metoda, w której uzyskane wyniki w dużej mierze zależą od ustawień wprowadzonych przez operatora aparatu [40,43].

Funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) u pacjentów z chorobą Alzheimera daje wyniki wzmożonej aktywności mózgu w znacznie większym zakresie niż u osób zdrowych podczas wykonywania czynności wymagających zapamiętywania, co świadczy o konieczności wkładania wzmożonego wysiłku podczas procesu myślowego [40].

Protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego służy ocenie stężenia wybranych metabolitów w tkance mózgowej. Spośród nich w stawianiu podejrzenia choroby Alzheimera i monitorowaniu jej progresji największą rolę przypisuje się wzajemnemu stosunkowi N-acetyloasparaginianu i mioinozytolu [40, 44].

Pozytonowa tomografia emisyjna w diagnostyce choroby Alzheimera często pozwala na wykrycie pewnych nieprawidłowości jeszcze przed pojawieniem się wyraźnych objawów [40]. Z wykorzystaniem specjalnych radiofarmaceutyków wiążących się ze zgromadzonymi w mózgu patologicznymi białkami wizualizuje się obszary ich największego nagromadzenia. C-11 Pittsburgh compound B łączy się selektywnie z włókienkami β-amyloidu. Wykazano jednak, że ilość blaszek starczych wcale nie musi korygować ze stopniem zaawansowania choroby i wymaga korekcji z uwzględnieniem wieku pacjenta [8]. Mimo to, badanie wykazuje wysoką ujemną wartość predykcyjną [40]. Podobnie wchodzące w skład splotów neurofibrylarnych białko tau można wykrywać za pomocą badania PET. W tym celu stosuje się 18F-flortaucipir [10]. 18F-FDG-PET pozwala natomiast obrazować obszary zmniejszonego wychwytu glukozy, które w przypadku otępień o etiologii alzheimerowskiej są zlokalizowane w rejonie skroniowo-ciemieniowym, przedklinkowym i tylnym zakręcie obręczy. Podobne zastosowanie ma badanie SPECT oceniające mózgowy przepływ krwi i metabolizm wybranych obszarów [40].

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa obejmuje wiele chorób przebiegających z otępieniem. Część z nich za pomocą obecnie dostępnych badań można już na wczesnym etapie odrzucić, w tym zmiany o charakterze organicznym, pląsawicę Huntingtona czy otępienie towarzyszące chorobie Parkinsona. Sprawa jest nieco trudniejsza jeśli chodzi o wykluczenie trzech najczęstszych (po chorobie Alzheimera) przyczyn zaburzeń poznawczych, jakimi są otępienie z ciałami Lewy’ego, zwyrodnienie czołowo-skroniowe i otępienie naczyniopochodne [2].

Od choroby Alzheimera otępienie z ciałami Lewy’ego odróżnia przede wszystkim obecność zaburzeń wzrokowo-przestrzennych, głównie w zakresie rozpoznawania obiektów i halucynacji wzrokowych jako objawów osiowych pojawiających się już na bardzo wczesnym etapie. Pamięć epizodyczna jest zazwyczaj łagodnie zaburzona, występują niewielkie trudności w przypominaniu sobie pewnych faktów. Zaburzenia wykonawcze w otępieniu z ciałami Lewy’ego rozwijają się z reguły szybciej niż w klasycznym wariancie choroby Alzheimera [2,45]. W prowadzeniu diagnostyki różnicowej niezwykle użyteczne są wyniki badań neuroobrazowych, w tym głównie SPECT. Dla otępienia z ciałami Lewy’ego charakterystyczne są obszary hipoperfuzji zlokalizowane w okolicy potylicznej [46].

W przypadku otępienia-czołowo skroniowego na bardzo wczesnym etapie choroby dochodzi do upośledzenia mowy, często połączonego z zaburzeniami zachowania. W odróżnieniu od innych postaci otępienia, w tym choroby Alzheimera, pamięć jest początkowo zachowana na prawidłowym poziomie. W kolejnych etapach dochodzi do pojawienia się zmian osobowości. Chorzy tracą panowanie nad własnymi emocjami, mogą popadać w stany depresji i euforii, a także zachowywać się nieadekwatnie do sytuacji [47]. W badaniach obrazowych najczęściej na pierwszy plan wysuwa się asymetryczna atrofia płata czołowego i bieguna skroniowego [48].

Odróżnienie otępienia naczyniopochodnego od choroby Alzheimera stanowi poważne wyzwanie dla współczesnej diagnostyki chorób otępiennych. Być może jest to jedno z najtrudniejszych rozpoznań różnicowych. Chorobę cechuje zwykle bardziej gwałtowny początek, występowanie okresów stabilizacji, po zakończeniu których dochodzi do szybkiego pogarszania funkcji poznawczych. W kierunku rozpoznania otępienia naczyniopochodnego skłaniać może również współistnienie naczyniowych czynników ryzyka [2]. W badaniach obrazowych widoczny jest wyraźny zanik kory mózgowej o globalnym charakterze, rozlane zmiany w obrębie istoty białej i tzw. zawały strategiczne, czyli zawały obejmujące obszary odpowiadające za funkcje poznawcze. Często u pacjentów z chorobą Alzheimera współistnieje choroba naczyń mózgowych, co może dodatkowo nasilać objawy otępienia i utrudniać postawienie właściwego rozpoznania [48]. O dużym podobieństwie obu jednostek chorobowych świadczy wyraźnie zbliżony sposób leczenia. Obecnie celem łagodzenia objawów w otępieniu naczyniopochodnym coraz częściej włącza się inhibitory acetylocholinoesterazy, podawanie również w chorobie Alzheimera [49].

Leczenie

Opracowane dotychczas metody leczenia choroby Alzheimera mają charakter wyłącznie objawowy i oparte są głównie na wspomnianej wcześniej hipotezie cholinergicznej [2,11,50]. Celem leczenia jest poprawa sprawności poznawczej oraz w w bardziej zaawansowanych przypadkach łagodzenie objawów psychotycznych. Podstawę leczenia stanowią inhibitory acetylocholinoesterazy [27]. Spośród dostępnych w Polsce leków z tej grupy udowodnioną klinicznie skuteczność mają donepezyl, rywastnygmina i galantamina [1]. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu rozkładu acetylocholiny przez acetylocholioesterazę i butyrylocholinoesterazę, a w efekcie podnoszeniu stężenia tego neuroprzekaźnika w szczelinie synaptycznej. Jako główny element leczenia rozważa się działający w sposób odwracalny donepezyl ze względu na dobrą tolerancję i rzadkie objawy uboczne obejmujące zaburzenia żołądkowo-jelitowe [27]. Rywastygmina czasowo inaktywuje cholinoesterazy zmniejszając rozkład acetylocholiny. Może powodować dokuczliwe działania niepożądane (pobudzenie, bóle głowy, senność, nadmierna potliwość), które często są przyczyną przerwania terapii. Od niedawna dostępna jest alternatywna dla leczenia doustnego możliwość aplikacji systemu transdermalnego cechującego się znacznie większą tolerancją i zmniejszeniem nasilenia przykrych dolegliwości.[27]. Rywastygimna zarejestrowana jest do leczenia objawowego łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera. Ostatnim wykorzystywanym lekiem z tej grupy jest galantamina, rozważana jako pierwszorzutowa terapia w łagodnych i umiarkowanych postaciach choroby [2].

Inną ważną grupą leków są antagoniści receptora NMDA, na czele z memantyną.[2,27]. Nadmiernie aktywowany receptor powoduje napływ jonów wapnia, a w efekcie nasila przekazywanie sygnałów nerwowych i wywołuje nadmierne pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego stymulowanego glutaminianem [51]. Zablokowanie receptorów NMDA pozwala osiągnąć działanie neuroprotekcyjne i poprawiające funkcje poznawcze [27]. Memantyna przywraca prawidłową aktywność receptora i jest wskazana w leczeniu choroby Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu [2]. Stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z inhibitorem cholinoesteraz daje bardzo dobry efekt terapeutyczny.  

Inhibitory cholinoesteraz mogą łagodzić również niektóre objawy psychiatryczne (np. donepezyl znosi objawy depresyjne) [2]. W przypadkach bardziej zaawansowanych i nagłych sytuacjach konieczne może być podanie pacjentowi leków z innych grup. Leczenie przeciwpsychotyczne wykorzystuje neuroleptyki II generacji, głównie kwetiapinę w małych dawkach i przez możliwie jak najkrótszy okres czasu. Stosowanie neuroleptyków wiąże się z podwyższonym ryzykiem zdarzeń naczyniowo-mózgowych, a w przypadku klasycznych neuroleptyków również zespołu parkinsonowskiego [1]. Objawy depresyjne zmniejsza się z wykorzystaniem leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak citalopram czy sertraliny, a w drugim rzucie – trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych [2].

Dużo uwagi poświęca się aktualnie możliwości wprowadzenia leczenia modyfikującego przebieg choroby Alzheimera, które skupiłoby się na przyczynie choroby, a nie jedynie na łagodzeniu objawów [27,50]. Od wielu lat opracowywane są metody immunoterapii. Obecnie testowane leki znajdują się na różnych etapach badań klinicznych i są to m.in. CAD106b stymulujący produkcję przeciwciał przeciwko β-amyloidowi oraz CNP520 hamujący β-sekretazę 1 i tym samym powstawanie nieprawidłowego białka [27]. W rozpuszczaniu polimerów białka tau sugeruje się możliwość wykorzystania błękitu metylenowego w formie leczniczej. Potwierdzono jego hamujący wpływ na agregację i powstawanie splotów neurofibrylarnych, natomiast pewne wątpliwości budzi wiązanie leku w miejscach docelowych [52]. Rozważa się również możliwość wprowadzenia małych cząsteczek blokujących działanie kinaz uczestniczących w hiperfosforylacji białka tau [27].

Warto również wspomnieć o niefarmakologicznych metodach leczenia. Zalicza się do nich przede wszystkim terapię kognitywną, reminiscencyjną czy zajęciową. Ich efektywność budzi liczne kontrowersje, ponieważ uzyskane rezultaty często mają jedynie przejściowy charakter. W działaniach niefarmakologicznych upatruje się możliwość wpływu na poprawę zachowania i kontroli emocji w znacznie większym stopniu niż podniesienie sprawności intelektualnej [53,54]. Wprowadzanie każdego rodzaju terapii pozafarmakologicznej wymaga indywidualnego podejścia do pacjenta i dużego zaangażowania rodziny lub opiekunów chorego. Najlepsze wyniki dają terapie oddziałujące na zmysły (muzykoterapia, arteterapia, aromaterapia), które ze względu na swoją prostotę mogą być powszechnie stosowane [55]. Niefarmakologiczne sposoby leczenia choroby Alzheimera najlepsze efekty przynoszą we wczesnej fazie choroby, gdy możliwe jest osiągnięcie dobrej współpracy z pacjentem. 

Bibliografia: 

1. Neurologia. Podręcznik dla studentów medycyny. Prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozubski, Paweł P. Liberski Tom 2 PZWL Wydawnictwo Lekarskie wyd. 2 Warszawa 2021 
2. Interna Szczeklika 2021 wyd. Medycyna Praktyczna wyd. 2021 
3. Soria Lopez JA, González HM, Léger GC. Alzheimer’s disease. Handb Clin Neurol. 2019;167:231-255. doi: 10.1016/B978-0-12-804766-8.00013-3.
4. Alzheimer’s Association. 2016 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2016 Apr;12(4):459-509. doi: 10.1016/j.jalz.2016.03.001.
5. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Alzheimer’s disease. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70. doi: 10.1111/ene.13439. Epub 2017 Oct 19. PMID: 28872215.
6. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer’s disease. „Lancet”. 368 (9533), s. 387–403, 07 2006. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69113-7. 
7. Jalbert JJ, Daiello LA, Lapane KL. Dementia of the Alzheimer type. Epidemiol Rev. 2008;30 : 15-34. doi:10.1093/epirev/mxn008 
8. Sengoku R. Aging and Alzheimer’s disease pathology. Neuropathology. 2020 Feb;40(1):22-29. doi: 10.1111/neup.12626. Epub 2019 Dec 21. PMID: 31863504.
9. Viña J, Lloret A. Why women have more Alzheimer’s disease than men: gender and mitochondrial toxicity of amyloid-beta peptide. J Alzheimers Dis. 2010;20 Suppl 2:S527-33. doi: 10.3233/JAD-2010-100501. PMID: 20442496.
10. Miller-Thomas MM, Sipe AL, Benzinger TL et-al. Multimodality Review of Amyloid-related Diseases of the Central Nervous System. Radiographics. 2016;36 (4): 1147-63. doi:10.1148/rg.2016150172
11. Weller J, Budson A. Current understanding of Alzheimer’s disease diagnosis and treatment. F1000Res. 2018 Jul 31;7:F1000 Faculty Rev-1161. doi: 10.12688/f1000research.14506.1. PMID: 30135715; PMCID: PMC6073093.
12. A Armstrong R. Risk factors for Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol. 2019;57(2):87-105. doi: 10.5114/fn.2019.85929. PMID: 31556570.
13. Gallardo G, Holtzman DM. Amyloid-β and Tau at the Crossroads of Alzheimer’s Disease. Adv Exp Med Biol. 2019;1184:187-203. doi: 10.1007/978-981-32-9358-8_16. PMID: 32096039.
14. Hardy J. The discovery of Alzheimer-causing mutations in the APP gene and the formulation of the „amyloid cascade hypothesis”. FEBS J. 2017 Apr;284(7):1040-1044. doi: 10.1111/febs.14004. PMID: 28054745.
15. Epis R, Marcello E, Gardoni F, Di Luca M. Alpha, beta-and gamma-secretases in Alzheimer’s disease. Front Biosci (Schol Ed). 2012 Jan 1;4:1126-50. doi: 10.2741/s322. PMID: 22202113.
16. Cacace R, Sleegers K, Van Broeckhoven C. Molecular genetics of early-onset Alzheimer’s disease revisited. Alzheimers Dement. 2016 Jun;12(6):733-48. doi: 10.1016/j.jalz.2016.01.012. Epub 2016 Mar 24. PMID: 27016693.
17. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science. 1993 Aug 13;261(5123):921-3. doi: 10.1126/science.8346443. PMID: 8346443.
18. Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE and Alzheimer’s disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30412-9. Erratum in: Lancet Neurol. 2021 Feb;20(2):e2. PMID: 33340485; PMCID: PMC8096522.
19. Salas IH, De Strooper B. Diabetes and Alzheimer’s Disease: A Link not as Simple as it Seems. Neurochem Res. 2019 Jun;44(6):1271-1278. doi: 10.1007/s11064-018-2690-9. Epub 2018 Dec 6. PMID: 30523576.
20. Vogel T, Verreault R, Kaltenbach G, Berthel M. L’hypertension artérielle est-elle associée a la maladie d’Alzheimer? [Hypertension and Alzheimer’s disease]. Presse Med. 2005 Jun 18;34(11):809-12. French. doi: 10.1016/s0755-4982(05)84049-7. PMID: 16097385.
21. Picone P, Di Carlo M, Nuzzo D. Obesity and Alzheimer’s disease: Molecular bases. Eur J Neurosci. 2020 Oct;52(8):3944-3950. doi: 10.1111/ejn.14758. Epub 2020 May 23. PMID: 32323378.
22. Bennett S, Thomas AJ. Depression and dementia: cause, consequence or coincidence? Maturitas. 2014 Oct;79(2):184-90. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.05.009. Epub 2014 May 29. PMID: 24931304.
23. Patologia Robbins V Kumar, A. K. Abbas, J C Aster, rok wydania 2019, wydawnictwo: Edra Urban & Partner
24. Serrano-Pozo A, Frosch MP, Masliah E, Hyman BT. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011 Sep;1(1):a006189. doi: 10.1101/cshperspect.a006189. PMID: 22229116; PMCID: PMC3234452.
25. Kovacs GG. Tauopathies. Handb Clin Neurol. 2017;145:355-368. doi: 10.1016/B978-0-12-802395-2.00025-0. PMID: 28987182.
26. Sylwia Ferenc, Natalia Ciesielska, Remigiusz Sokołowski, Karolina Klimkiewicz, Marta Podhorecka, Kornelia Kędziora-Kornatowska „Badania neuroobrazowe w diagnostyce łagodnych zaburzeń neuropoznawczych o etiologii alzheimerowskiej” Gerontologia Polska 2016, 24, 142-150
27. Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020 Dec 8;25(24):5789. doi: 10.3390/molecules25245789. PMID: 33302541; PMCID: PMC7764106
28. O’Brien JT, Holmes C, Jones M, Jones R, Livingston G, McKeith I, Mittler P, Passmore P, Ritchie C, Robinson L, Sampson EL, Taylor JP, Thomas A, Burns A. Clinical practice with anti-dementia drugs: A revised (third) consensus statement from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2017 Feb;31(2):147-168. doi: 10.1177/0269881116680924. Epub 2017 Jan 20. PMID: 28103749.
29. Larsson SC, Traylor M, Malik R, Dichgans M, Burgess S, Markus HS; CoSTREAM Consortium, on behalf of the International Genomics of Alzheimer’s Project. Modifiable pathways in Alzheimer’s disease: Mendelian randomisation analysis. BMJ. 2017 Dec 6;359:j5375. doi: 10.1136/bmj.j5375. PMID: 29212772; PMCID: PMC5717765. 
30. Stephen R, Hongisto K, Solomon A, Lönnroos E. Physical Activity and Alzheimer’s Disease: A Systematic Review. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Jun 1;72(6):733-739. doi: 10.1093/gerona/glw251. PMID: 28049634.
31. Fu P, Yung KKL. Air Pollution and Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis. 2020;77(2):701-714. doi: 10.3233/JAD-200483. PMID: 32741830.
32. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P, Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):263-9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005. Epub 2011 Apr 21. PMID: 21514250; PD: PMC3312024.
33. Defranceso M, Schocke M, Messner HJ, Deisenhammer EA, Hinterhuber H, Marksteiner J, Weiss EM. Konversion von MCI (Mild Cognitive Impairment) zur Alzheimer-Demenz: Diagnostische Möglichkeiten und Prädikatoren [Conversion from MCI (Mild Cognitive Impairment) to Alzheimer’s disease: diagnostic options and predictors]. Neuropsychiatr. 2010;24(2):88-98. German. PMID: 20605004.
34. Anderson ND. State of the science on mild cognitive impairment (MCI). CNS Spectr. 2019 Feb;24(1):78-87. doi: 10.1017/S1092852918001347. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30651152.
35. Dementia of the Alzheimer type. Epidemiol Rev. 2008;30 : 15-34. doi:10.1093/epirev/mxn008
36. Galton CJ, Patterson K, Xuereb JH et-al. Atypical and typical presentations of Alzheimer’s disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases. Brain. 2000;123 Pt 3 : 484-98. doi:10.1093/brain/123.3.484
37. Sarazin M, de Souza LC, Lehéricy S et-al. Clinical and research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease. Neuroimaging Clin. N. Am. 2012;22 (1): 23-32,viii. doi:10.1016/j.nic.2011.11.004
38. Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK. Survival and cause of death in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia. „Acta Neurol Scand”. 74 (2), s. 103–7, 08 1986. DOI: 10.1111/j.1600-0404.1986.tb04634.x. PMID: 3776457.
39. Ganguli M, Dodge HH, Shen C, Pandav RS, DeKosky ST. Alzheimer disease and mortality: a 15-year epidemiological study. „Arch. Neurol.”. 62 (5), s. 779–84, 05 2005. DOI: 10.1001/archneur.62.5.779. PMID: 15883266.
40. Jerzy Walecki, Agnieszka Pawłowska-Detko, Michał Adamczyk „Rola współczesnych metod obrazowania w rozpoznaniu i monitorowaniu otępienia’ Pol. Przegl. Neurol 2007;3(2):69-89.
41. Norfray JF, Provenzale JM. Alzheimer’s disease: neuropathologic findings and recent advances in imaging. AJR Am J Roentgenol. 2004;182 (1): 3-13. AJR Am J Roentgenol (full text) – Pubmed citation
42. Mårtensson G, Ferreira D, Cavallin L, Muehlboeck JS, Wahlund LO, Wang C, Westman E; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. AVRA: Automatic visual ratings of atrophy from MRI images using recurrent convolutional neural networks. Neuroimage Clin. 2019;23:101872. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101872. Epub 2019 May 25. PMID: 31154242; PMCID: PMC6545397.
43. Ahmed S, Kim BC, Lee KH, Jung HY; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Ensemble of ROI-based convolutional neural network classifiers for staging the Alzheimer disease spectrum from magnetic resonance imaging. PLoS One. 2020 Dec 8;15(12):e0242712. doi: 10.1371/journal.pone.0242712. PMID: 33290403; PMCID: PMC7723284.
44. Kantraci K, Smith GE, Ivnik RJ, Petersen RC, Boeve BF, Knopman DS i wsp. 1 H magnetic resonance spectroscopy, cognitive function, and apolipoprotein E genotype in normal aging, mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. J Int Neuropsychol Soc. 2002;8:934-42
45. McKeith I., Dickson D.W., Lowe J. i wsp. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005; 65: 1863–1872
46. Gomperts SN. Lewy Body Dementias: Dementia With Lewy Bodies and Parkinson Disease Dementia. Continuum (Minneap Minn). 2016 Apr;22(2 Dementia):435-63. doi: 10.1212/CON.0000000000000309. PMID: 27042903; PMCID: PMC5390937.
47. Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia. Lancet. 2015 Oct 24;386(10004):1672-82. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00461-4. PMID: 26595641; PMCID: PMC5970949.
48. https://radiologyassistant.nl/neuroradiology/dementia/role-of-mri
49. O’Brien JT, Thomas A. Vascular dementia. Lancet. 2015 Oct 24;386(10004):1698-706. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00463-8. PMID: 26595643.
50. Briggs R, Kennelly SP, O’Neill D. Drug treatments in Alzheimer’s disease. Clin Med (Lond). 2016 Jun;16(3):247-53. doi: 10.7861/clinmedicine.16-3-247. PMID: 27251914; PMCID: PMC5922703.
51. Wang R, Reddy PH. Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1041-1048. doi: 10.3233/JAD-160763. PMID: 27662322; PMCID: PMC5791143.
52. Atamna H, Kumar R. Protective role of methylene blue in Alzheimer’s disease via mitochondria and cytochrome c oxidase. J Alzheimers Dis. 2010;20 Suppl 2:S439-52. doi: 10.3233/JAD-2010-100414. PMID: 20463399.
53. Robinson L, Hutchings D, Dickinson HO et al.. Effectiveness and acceptability of non-pharmacological interventions to reduce wandering in dementia: a systematic review. „Int J Geriatr Psychiatry”. 22 (1), s. 9–22, 2007. DOI: 10.1002/gps.1643. 
54. Zucchella C, Sinforiani E, Tamburin S, Federico A, Mantovani E, Bernini S, Casale R, Bartolo M. The Multidisciplinary Approach to Alzheimer’s Disease and Dementia. A Narrative Review of Non-Pharmacological Treatment. Front Neurol. 2018 Dec 13;9:1058. doi: 10.3389/fneur.2018.01058. PMID: 30619031; PMCID: PMC6300511.
55. Lyu J, Zhang J, Mu H, Li W, Champ M, Xiong Q, Gao T, Xie L, Jin W, Yang W, Cui M, Gao M, Li M. The Effects of Music Therapy on Cognition, Psychiatric Symptoms, and Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2018;64(4):1347-1358. doi: 10.3233/JAD-180183. PMID: 29991131.